Dikisahkan Peter Parker (Andrew Garfield) akhirnya menjalin hubungan dengan Gwen Stacy (Emma Stone).
Teman masa kecil Peter, Harry Osborn (Dane DeHaan), kembali ke Manhattan untuk melihat ayahnya yang sakit parah, Norman , CEO Oscorp.
Baca Juga: Gisel Akui Dirinya Adalah Pemeran dalam Video 19 Detik, Polisi: Status GA Sebagai Tersangka
Norman memberi Harry perangkat kecil yang dia klaim berisi karya hidupnya. Keesokan harinya, Norman meninggal, dan Harry ditunjuk sebagai CEO Oscorp yang baru.
Sementara itu, saat bekerja di laboratorium Oscorp, seorang insinyur kelistrikan berwatak halus bernama Max Dillon (Jamie Foxx), yang sebelumnya diselamatkan oleh Spider-Man selama pengejaran Sytsevich dan juga mengidolakan Spider-Man, secara tidak sengaja jatuh ke dalam tangki listrik yang berisi belut listrik rekayasa.
Belut listrik itu menyerang Dillon, dan dia bermutasi menjadi mutan yang dapat mengendalikan medan listrik, sebagai pertahanan diri sekaligus senjata.
Baca Juga: Heran Babe Haikal Ditanyai Bukti Bermimpi, Refly Harun: yang Bermasalah adalah Orang yang Melaporkan
Disisi lain, gejala pertama penyakit Harry muncul, dan dia menggunakan perangkat yang diberikan Norman untuk menyimpulkan bahwa darah Spider-Man dapat membantu menyelamatkannya.
Dia meminta Peter untuk membantunya menemukan Spider-Man. Namun, Peter menolak karena tidak yakin apa efek transfusi itu bisa berhasil.
Wakil presiden Oscorp, Donald Menken (Colm Feore) menjebak Harry karena menutupi kecelakaan Dillon, dan mencopotnya dari jabatan CEO dan mengambil kendali Oscorp.